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Schlaganfall
Ein Schlaganfall ist weltweit eine der häufigsten Ursachen für Tod und Behinderungen. Denn die Behandlung eines Schlaganfalles hat nur ein kleines therapeutisches Fenster: Nach dem akuten ‚Schlag‘ kann eine medikamentöse Behandlung nur wenige Stunden erfolgreich sein, also schwere Schäden vermeiden helfen. Ein mechanischer Einsatz (Neurothrombektomie) kann diese Zeit bei einigen Fällen (ausschließlich ischämischer Insult) knapp verdoppeln. Verstreichen diese Zeitfenster ungenutzt und der Patient überlebt, können anschließende Rehamaßnahmen meist keine deutlichen Verbesserungen mehr erreichen und der Patient behält erhebliche Behinderungen zurück. Es gibt bisher keine therapeutischen Maßnahmen, die dann eine (wenigstens teilweise) Wiederherstellung der verlorenen Gehirnfunktionen erreichen können. Eine Therapie mit Exosomen scheint dagegen das therapeutische Fenster weiter zu öffnen und die Situation von Schlaganfall-Patienten verbessern zu können. Denn die Inhaltststoffe der Exosomen enthalten Substanzen, die die notwendigen Prozesse für eine Regeneration fördern (Gefäßneubildung, Neubildung der Nerven und ihrer Oligodendrozyten, Synapsenbildung und axonales Wachstum) und so in einem gut kontrollierten Zusammenspiel die Rückgewinnung neurologischer Funktionen ermöglichen. Genauso wichtig sind die nachgewiesenen Schutzwirkungen der Exosomen auf das geschädigte Gehirn und ihre das körpereigene Immunsystem modulierenden Eigenschaften: Sie können die Blut-Hirn-Schranke überwinden und ihre Inhaltsstoffe dann der Aktivierung der Astrozyten und Mikroglia bzw. deren Folgen entgegenwirken, wie z. B. der Ausschüttung pro-oxidativer und pro-entzündlicher Botenstoffe, der Schädigung der Blut-Hirn-Schranke, dem Einstrom von weißen Blutkörperchen und andere Verschlechterungen in der geschädigten Hirnregion. Gleichzeitig erzeugen Exosomen – anders als die MSC bei der direkten Transplantation – keine Probleme durch Immunreaktionen auf die Zellen noch droht durch sie das Risiko eines Gefäßverschlusses.
Exosomen reduzieren den Bereich der Schädigung und verbessern Hirnfunktionen
In dieser Studie wurden drei Stunden nach einem Schlaganfall durch Gefäßverschluß im Tiermodell Exosomen von Fettgewebezellen intravenös gegeben. Es zeigte sich, dass in der nachfolgenden Zeit der Bereich der Schädigung im Gehirn dadurch deutlich reduziert werden konnte. Außerdem verbesserten sich die Hirnfunktionen bei den Tieren, die die Exosomen bekommen hatten.
Intravenous administration of xenogenic adipose-derived mesenchymal stem cells (ADMSC) and ADMSC-derived exosomes markedly reduced brain infarct volume and preserved neurological function in rat after acute ischemic stroke.
Chen KH, Chen CH, Wallace CG, Yuen CM, Kao GS, Chen YL, Shao PL, Chen YL, Chai HT, Lin KC, et al.
Oncotarget. 2016; 7(46):74537–74556.
Eine Exosomen-Gabe 24 Stunden nach - dem Schlaganfall verbessert die Hirnregeneration
In dieser Studie gaben Forscher 24 Stunden nach dem Gefäßverschluß im Hirn im Tiermodell eine Injektion mit MSC-Exosomen. Nach 28 Tagen zeigte sich, dass diese Injektion die Regeneration der Gehirnfunktionen klar verbesserte, die Nervenneubildung und Blutgefäßbilldung steigerte und damit eine neue Methode zur Behandlung von Schlaganfällen darstellen kann.
Systemic administration of exosomes released from mesenchymal stromal cells promote functional recovery and neurovascular plasticity after stroke in rats.
Xin H, Li Y, Cui Y, Yang JJ, Zhang ZG, Chopp M.
J Cereb Blood Flow Metab. 2013 Nov;33(11):1711-5.
Bestimmte mikro-RNAs können zu Verbesserungen nach einem Schlaganfall führen
Mikro-RNAs (miR) sind kleine Moleküle, die sehr gezielt in die Aktivität von Genen und die Entstehung von Proteinen eingreifen können. Es gibt eine große Anzahl dieser miR, deren jeweilige Bedeutung noch nicht hinreichend geklärt sind. Die miR-133b wurde in einer Studie auf ihre Wirkung nach Schlaganfällen durch Gefäßverschluss hin untersucht. Sie erhöhte im Tiermodell nach einem Schlaganfall die Nervenneubildung und verbessert auch die Erholung der Gehirnfunktionen. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass miR-133b in der Bekämpfung der Entzündung nach dem Schlaganfall eine Rolle spielt, die für dessen Folgen von großer Wichtigkeit sind.
Besonders von der miR-17-92 konnte im Tiermodell nach einem Schlaganfall gezeigt werden, dass sie – nach intravenöser Gabe von miR-17-92-reichen Exosomen 24 Stunden nach dem Insult-Geschehen – das Zurückgewinnen der Hirnfunktionen deutlich verbesser: Die Dichte der Nervenzellen und des sie umhüllenden Myelins ist nach 28 Tagen in der geschädigten Hirnregion höher als in der Kontrollgruppe. Das Aussprossen der Nerven ist stärker und auch die Nervenfunktionen sind im Vergleich besser (Elektrophysiologie).
MiR-133b promotes neural plasticity and functional recovery after treatment of stroke with multipotent mesenchymal stromal cells in rats via transfer of exosome-enriched extracellular particles
Xin H, Li Y, Liu Z, Wang X, Shang X, Cui Y, Zhang ZG, Chopp M.
Stem Cells. 2013 Dec;31(12):2737-46.
Effect of Inflammation on the Process of Stroke Rehabilitation and Poststroke Depression.
Fang M, Zhong L, Jin X, Cui R, Yang W, Gao S, Lv J, Li B, Liu T.
Front Psychiatry. 2019 Apr 11;10:184.
MiR-17-92 enriched exosomes derived from multipotent mesenchymal stromal cells enhance axon-myelin remodeling and motor electrophysiological recovery after stroke.
Xin H, Liu Z, Buller B, Li Y, Golembieski W, Gan X, Wang F, Lu M, Ali MM, Zhang ZG, Chopp M.
J Cereb Blood Flow Metab. 2020 Aug 18:271678X20950489.
Exosomen können die Entzündung als - Folge eines Schlaganfalls begrenzen helfen
Für die Folgen eines Schlaganfalles sind auch entzündliche Vorgänge im Gehirn mit verantwortlich. Sie entstehen, durch Veränderungen an der Blut-Hirn-Schranke: Sie lassen Anteile des Körper-Immunsystems, das sonst keinen Zugang zum Hirn hat, eindringen und lösen so eine Neuroinflammation aus, die den schon bestehenden Schaden weiter vergrößert. In der hier vorgestellten Studien wurden im Zellversuch und im Tiermodell MSC-Exosomen Neuroentzündungen ausgelöst. Durch den Einsatz von Exosomen konnte die entzündliche Reaktion in beiden Fällen vermindert werden. Die Forscher zeigten, der Nrf2-NfkB-Signalweg in das entzündliche Geschehen involviert ist. Auf diese Weise können Exosomen mit ihrer anti-entzündlichen Wirksamkeit die Folgen eines Schlaganfalles deutlich begrenzen helfen.
Mesenchymal stem cell-derived exosomes as a nanotherapeutic agent for amelioration of inflammation-induced astrocyte alterations in mice.
Xian P, Hei Y, Wang R, Wang T, Yang J, Li J, Di Z, Liu Z, Baskys A, Liu W, Wu S, Long Q.
Theranostics. 2019 Aug 14;9(20):5956-5975.
Exosomen können über die Nase aufgenommen werden
Exosomen sind wichtiger Bestandteil der sogenannten extrazellulären Vesikel, die Zellen natürlicherweise abgeben. Ihre Größe von ca. 30 bis 150 Nanometern macht es möglich, dass sie schnell und effektiv von Schleimhäuten aufgenommen werden können. Dies zeigt sich in dieser Studie: Eine einseitig in die Nase eingesprühte Flüssigkeit mit Exosomen reichte aus, um die kleinen Vesikel in beiden Gehirnhälften ankommen zu lassen. Dabei fiel auf, dass die Exosomen zwar überall nachweisbar waren, sich wurden jedoch besonders stark dort aufgenommen, wo ein Schaden des Hirns zu finden war.
Intranasally Administered Human MSC-Derived Extracellular Vesicles Pervasively Incorporate into Neurons and Microglia in both Intact and Status Epilepticus Injured Forebrain.
Kodali M, Castro OW, Kim DK, Thomas A, Shuai B, Attaluri S, Upadhya R, Gitai D, Madhu LN, Prockop DJ, Shetty AK.
Int J Mol Sci. 2019 Dec 26;21(1):181.
Extrazelluläre Vesikel menschlicher Nervenstammzellen führen zu deutlichen Verbesserungen
In dieser Studie wurden extrazelluläre Vesikel inkl. Der Exosomen von menschlichen Nervenstammzellen im Tiermodell für einen Schlaganfall (Schweine) gegeben (Je eine intravenöse Injektion 2, 14 und 24 Stunden nach dem auslösenden Gefäßverschluss). Die so behandelten Schweine zeigten im Vergleich zur Kontrolle signifikant weniger Einblutungen im geschädigten Gewebe, kleinere geschädigte Hirnregionen, geringere Schwellungen des Hirns und die weiße Substanz blieb intakt (Corpus callosum). Auch das Verhalten und die Bewegungen der behandelten Schweine war sehr deutlich weniger beeinträchtigt und die Tiere regenerierte sich besser als die Kontrollen.
Human Neural Stem Cell Extracellular Vesicles Improve Recovery in a Porcine Model of Ischemic Stroke.
Webb RL, Kaiser EE, Jurgielewicz BJ, Spellicy S, Scoville SL, Thompson TA, Swetenburg RL, Hess DC, West FD, Stice SL.
Stroke 2018, 49, 1248–1256.
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Hier finden Sie Literaturhinweise zu Übersichtsartikeln (Reviews), die den Wissensstand zum Thema ‚Exosomen als Maßnahme zur Unterstützung der Therapie bei Schlaganfall‘ zusammenfassen und Ihnen damit Exosomen und ihre therapeutische Bedeutung noch besser näherbringen können:
Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicle-based therapies protect against coupled degeneration of the central nervous and vascular systems in stroke.
Rahmani A, Saleki K, Javanmehr N, Khodaparast J, Saadat P, Nouri HR.
Ageing Res Rev. 2020 Jun 18;62:101106.
Role of Exosomes as a Treatment and Potential Biomarker for Stroke.
Otero-Ortega L, Laso-García F, Gómez-de Frutos M, Fuentes B, Diekhorst L, Díez-Tejedor E, Gutiérrez-Fernández M. Transl Stroke Res. 2019 Jun;10(3):241-249.
Neuroinflammation as a target for treatment of stroke using mesenchymal stem cells and extracellular vesicles.
Dabrowska S, Andrzejewska A, Lukomska B, Janowski M.
- Neuroinflamm. 2019, 16, 178
Extracellular vesicles in mesenchymal stromal cells: A novel therapeutic strategy for stroke.
Li Y, Cheng Q, Hu G, Deng T, Wang Q, Zhou J, Su X.
Exp Ther Med. 2018 May;15(5):4067-4079.
Exosomes and stem cells in degenerative disease diagnosis and therapy
Chang YH, Wu KC, Harn HJ, Lin SZ, Ding DC.
Cell Transpl 2018, Vol. 27(3), p 349-363
Exosomes in stroke pathogenesis and therapy
Zhang ZG, Chopp M.
J Clin Invest. 2016 Apr 1;126(4):1190-7.
Promoting brain remodeling to aid in stroke recovery
Zhang ZG, Chopp M.
Trends Mol Med 2015 21(9): 543-548