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Morbus Parkinson (PD)
Morbus Parkinson (PD) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit, etwa 10 Millionen Menschen sind betroffen. PD zeichnet sich insbesondere aus durch schwere Bewegungseinschränkungen, Verlust von dopaminergen Nervenzellen und einen niedrigen Dopamin-Spiegel. Bislang sind die therapeutischen Möglichkeiten bei PD begrenzt: Durch die Gabe von Levodopa können für die Patienten Verbesserungen der Lebensqualität erreicht werden, ein deutliches Aufhalten des Nervenzellverlustes oder eine Heilung der Erkrankung sind bisher nicht möglich.
Exosomen spielen schon seit Längerem bei der Parkinson-Forschung eine Rolle: Es konnte gezeigt werden, dass vom Patienten gebildete Exosomen Hinweise liefern können über den Stand der Erkrankung. In der Praxis sind diese Verfahren leider noch nicht angekommen. Doch es laufen aktuell einige Untersuchungen, die ausloten, inwieweit diese individuellen Exosomen in der Praxis als Marker der Krankheit für Erstdiagnostik und Verlaufsbestimmungen angewendet werden können.
Weiterhin sind Exosomen im Gespräch bei PD, um Medikamente gezielt ins Gehirn zu bringen. Dafür werden Exosomen künstlich hergestellt oder aus natürlichen Exosomen ‚designt‘, um ihnen spezielle Eigenschaften zu geben. Darüber hinaus wurden MSC mit recht großem Erfolg als Therapeutikum bei PD im Tiermodell eingesetzt. Die Zellen sondern ihre Exosomen sowie lösliche Proteine etc. ab und regen darüber das umliegende Gewebe zur Regeneration u. a. an. Doch die Verabreichung ist aufwändig, die Zellen sind im Patienten nicht lange lebensfähig und die Wirkungen von kurzer Dauer. Daher haben sich Forscher auf Exosomen als mögliche Therapeutika konzentriert und vieles gefunden, das Grund zu großen Hoffnungen gibt auf neue und an den Ursachen angreifende therapeutische Möglichkeiten bei PD, die das Potenzial haben, den Verlauf aufhalten zu können.
Exosomen bringen Therapeutika - ins Gehirn
In dieser Studie konnte im Tiermodell für PD gezeigt werden, dass mithilfe von entsprechenden designten Exosomen eine Abschwächung von Entzündungszeichen und toxischen Wirkungen im Labor (in vitro) und im Gehirn (in vivo) erreicht werden konnte. Exosomen sind laut Autoren daher als potenzielle Therapeutika nützlich in der Behandlung von Parkinson.
Designer exosomes produced by implanted cells intracerebrally deliver therapeutic cargo for Parkinson’s disease treatment
Ryosuke Kojima, Daniel Bojar, Giorgio Rizzi, Ghislaine Charpin-El Hamri, Marie Daoud El-Baba, Pratik Saxena, Simon Ausländer, Kelly R Tan, Martin Fussenegger
Nat Commun. 2018 Apr 3; 9(1): 1305
MSC geben Stoffe ab, die die Symptome von PD verbessern können
In dieser Untersuchung wurden die gesamten Ausscheidungen (inkl. Exosomen) von MSC gewonnen (sog. Sekretom), im Tiermodell ins Gehirn gegeben und anschließend beobachtet und nachfolgend im Labor untersucht. So konnte gezeigt werden, dass sich die Bewegungssymptome der an PD erkrankten Tiere, die das Sekretom bekommen hatten, im Vergleich zu unbehandelten Tieren verbesserten, die Sekretom-Gabe zu einem deutlichen Anstieg der dopaminergen Neuronen führte und auch strukturelle Verbesserungen in der schwarzen Substanz (Kernregion Mittelhirn) und dem Striatum (Teil des Großhirns) erzeugten, die bei fortgeschrittenem PD von Nervenabbau betroffen sind. Chemische Analysen zeigten, dass das Sekretom wichtige regulatorische Faktoren des Nervensystems enthalten (z. B. glia-derived-nexin, brain-derived neurotropic factor u. a.). Somit könnten Exosomen oder das gesamte MSC-Sekretom ein neues Therapeutikum bei PD darstellen.
Impact of the Secretome of Human Mesenchymal Stem Cells on Brain Structure and Animal Behavior in a Rat Model of Parkinson’s Disease
Fábio G Teixeira, Miguel M Carvalho, Krishna M Panchalingam, Ana J Rodrigues, Bárbara Mendes-Pinheiro, Sandra Anjo, Bruno Manadas, Leo A Behie, Nuno Sousa, António J Salgado
Stem Cells Tranl Med. 2017 Feb;6(2):634-646
Dopaminerge Nerven können gerettet werden
Für diese Studie wurden Nervenstammzellen im Labor zu dopaminergen Zellen entwickelt und an ihnen durch Chemikaliengabe künstlich ein Nervenzellabbau bewirkt, der den Vorgängen bei PD stark ähnelt. Eine Gruppe von Zellen bekam zusätzlich Exosomen aus MSC aus dem Zahnmark (Pulpa) verabreicht. Abhängig von den Kulturbedingungen der MSC konnte gezeigt werden, dass Exosomen in der Lage waren, den Zelluntergang bei bis zu 80 % der dopaminergen Zellen zu verhindern im Vergleich zu unbehandelten Zellen. Hintergrund ist, dass die Exosomen Substanzen enthielten, die den über die eingesetzte Chemikalie erzeugten oxidativen Stress beseitigen kann.
Exosomes from dental pulp stem cells rescue human dopaminergic neurons from 6-hydroxy-dopamine-induced apoptosis
Akvilė Jarmalavičiūtė, Virginijus Tunaitis, Ugnė Pivoraitė, Algirdas Venalis, Augustas Pivoriūnas
Cytotherapy 2015 Jul;17(7):932-9
miRNAs in Exosomen – die Korrektur der genetischen Regulation ist wichtig bei PD
Viele Studien befassen sich mit mikroRNAs (miRNA), die in MSC-Exosomen enthalten sind. Diese kleinen RNA-Stücke sind in den Zellen wichtig für die Regulation der Proteinbildung (DNA→RNA→Protein). Bei PD gibt es viele Hinweise, dass entsprechende miRNA-Regulatoren ausgefallen sind und es dadurch zu einer übermäßigen Bildung von α-Synuclein kommen kann. Exosomen können die fehlenden miRNAs liefern, darüber die Bildung der Synuclein-Aggregate verhindern und auf diese Art die daraus folgende Entwicklung von PD möglicherweise aufhalten.
Variation in the miRNA-433 binding site of FGF20 confers risk for Parkinson disease by overexpression of alpha-synuclein
Wang G, van der Walt JM, Mayhew G, Li YJ, Zuchner S, Scott WK, Martin ER, Vance JM
Am. J. Hum. Genet. 2008, 82, 283–289
miR-16-1 promotes the aberrant alpha-synuclein accumulation in parkinson disease via targeting heat shock protein 70
Zhang Z, Cheng Y
Sci. World J. 2014, 2014, 938348
Post-transcriptional regulation of alpha-synuclein expression by mir-7 and mir-153
Doxakis E
- Biol. Chem. 2010, 285, 12726–12734
miR-7 and miR-153 protect neurons against MPP(+)-induced cell death via upregulation of mTOR pathway
Fragkouli A, Doxakis E
Front. Cell. Neurosci. 2014, 8, 182
Inhibition of miR-34b and miR-34c enhances alpha-synuclein expression in Parkinson’s disease
Kabaria, S.; Choi, D.C.; Chaudhuri, A.D.; Mouradian, M.M.; Junn, E.
FEBS Lett. 2015, 589, 319–325
Eine andere Wirkung von miRNAs betrifft den oxidativen Stress durch Radikale im Gehirn, die ebenfalls an der Entwicklung von PD beteiligt sind. Spezielle miRNAs können Enzyme oder Proteine ausschalten, die für die Entstehung dieser Radikale mit verantwortlich sind oder die die Empfindlichkeit von dopaminergen Zellen für Radikale erhöhen können.
Parkin protects mitochondrial genome integrity and supports mitochondrial DNA repair
Rothfuss O, Fischer H, Hasegawa T, Maisel M, Leitner P, Miesel F, Sharma M, Bornemann A, Berg D, Gasser T et al
Hum. Mol. Genet. 2009, 18, 3832–3850
Association of DJ-1 and parkin mediated by pathogenic DJ-1 mutations and oxidative stress
Moore DJ, Zhang L, Troncoso J, Lee MK, Hattori N, Mizuno Y, Dawson TM, Dawson VL
Hum. Mol. Genet. 2005, 14, 71–84
Parkinson-susceptibility gene DJ-1/PARK7 protects the murine heart from oxidative damage in vivo
Billia F, Hauck L, Grothe D, Konecny F, Rao V, Kim RH, Mak TW
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 6085–6090
MicroRNA profiling of Parkinson’s disease brains identifies early downregulation of miR-34b/c which modulate mitochondrial function
Minones-Moyano E, Porta S, Escaramis G, Rabionet R, Iraola S, Kagerbauer B, Espinosa-Parrilla Y, Ferrer I, Estivill X, Marti E
Hum. Mol. Genet. 2011, 20, 3067–3078
MicroRNA-494 reduces DJ-1 expression and exacerbates neurodegeneration
Xiong R, Wang Z, Zhao Z, Li H, Chen W, Zhang B, Wang L, Wu L, Li W, Ding J et al
Neurobiol. Aging 2014, 35, 705–714
MicroRNA-4639 is a Regulator of DJ-1-Expression and a Potential Early Diagnostic Marker for Parkinson’s Disease
Chen Y, Gao C, Sun Q, Pan H, Huang P, Ding J, Chen S
Front. Aging Neurosci. 2017, 9, 232
Wieder andere miRNAs können z. B. in die Entwicklung von dopaminergen Zellen eingreifen und bei PD bestehende Hemmungen der Bildung und Regeneration dieser Zellen beseitigen oder das Wachstum von Nerven anregen. Andere miRNAs können die mit PD in Verbindung stehende Entzündung des Nervengewebes im Gehirn bremsen und auf diesem Wege das Fortschreiten der Erkrankung stoppen helfen.
MicroRNAs are universal regulators of differentiation, activation, and polarization of microglia and macrophages in normal and diseased CNS
Ponomarev ED, Veremeyko T, Weiner HL
Glia 2013, 61, 91–103
microRNA-155 Regulates Alpha-Synuclein-Induced Inflammatory Responses in Models of Parkinson Disease
Thome AD, Harms AS, Volpicelli-Daley LA, Standaert DG
- Neurosci. 2016, 36, 2383–2390
MicroRNA-7 targets Nod-like receptor protein 3 inflammasome to modulate neuroinflammation in the pathogenesis of Parkinson’s disease
Zhou Y, Lu M, Du RH, Qiao C, Jiang CY, Zhang KZ, Ding JH, Hu G
Mol. Neurodegener. 2016, 11, 28
Exosome-mediated transfer of miR-133b from multipotent mesenchymal stromal cells to neural cells contributes to neurite outgrowth
Xin, H.; Li, Y.; Buller, B.; Katakowski, M.; Zhang, Y.; Wang, X.; Shang, X.; Zhang, Z.G.; Chopp, M
Stem Cells 2012, 30, 1556–1564
Human bone marrow- and adipose-mesenchymal stem cells secrete exosomes enriched in distinctive miRNA and tRNA species
Baglio SR, Rooijers K, Koppers-Lalic D, Verweij FJ, Perez Lanzon M, Zini N, Naaijkens B, Perut F, Niessen HW, Baldini N et al
Stem Cell Res. Ther. 2015, 6, 127
Sie wollen mehr wissen?
Hier finden Sie Literaturhinweise zu Übersichtsartikeln (Reviews), die den Wissensstand zum Thema ‚Exosomen als therapeutische Maßnahme zur Unterstützung der Therapie bei PD‘ zusammenfassen und Ihnen damit Exosomen und ihre therapeutische Bedeutung noch besser näherbringen können:
Mesenchymal Stem Cells-derived Exosomes: A New Possible Therapeutic Strategy for Parkinson’s Disease?
Helena Vilaça-Faria, António J Salgado, Fábio G Teixeira
Cells. 2019 Feb 2;8(2):118
Neurotoxic and Neuroprotective Role of Exosomes in Parkinson’s Disease
Biancamaria Longoni, Irene Fasciani, Shivakumar Kolachalam, Ilaria Pietrantoni, Francesco Marampon, Francesco Petragnano, Gabriella Aloisi, Maria F Coppolino, Mario Rossi, Marco Scarselli Roberto Maggio
Curr Pharm Des. 2019;25(42):4510-4522
Exosomes in Parkinson’s Disease: Current Perspectives and Future Challenges
Lin Yuan, Jia-Yi Li
ACS Chem Neurosci. 2019 Feb 20;10(2):964-972. doi: 10.1021/acschemneuro.8b00469
Exosomes in Parkinson’s Disease
Xiaoqing Wu, Tingting Zheng & Baorong Zhang
Neuroscience Bulletin 2017, vol. 33, p. 331–338
Exosomes from periapikcal Cyst-MSCs: Theranostic Application in Parkinson Disease
Tatullo M, Marrelli B, Zullo MJ, Codispoiti B, Paduano F, Benincasa C, Fortunato F, Scacco S, Zavan B, Cocco T
Int J Med Sci 2020; 17(5): 657-663
Exosomes and Stem Cells in Degenerative Disease Diagnosis and Therapy
Chang YH, Wu KC, Harn HJ, Lin SZ, Ding DC
Cell Transplant. 2018 Mar;27(3):349-363