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Amyothrophe Lateralsklerose (ALS)
ALS ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch den Zelltod von Motoneuronen in Gehirn (Cortex, Hirnstamm) und Rückenmark gekennzeichnet ist. Sie führen zu Lähmungen, Schwäche und schließlich zum Abbau der Muskulatur. Hintergrund der Zelluntergänge sind z. T. Mutationen, die Entzündungen und oxidativen Stress verursachen und diese speziellen Nervenzellen in den sogenannten programmierten Zelltod treiben (Apoptose). Bisher wird ALS symptomatisch und begleitend behandelt. Eine effektive Therapie, die die Krankheit aufhalten oder heilen könnte, gibt es bisher nicht.
In der Forschung zeigte sich in den letzten Jahren, dass Stammzell-Therapien bei ALS-Modellen gute Effekte erzielen, jedoch ist ihre Praxistauglichkeit nicht gut. Die Wirkung der Stammzellen beruht vor allem auf ihrer parakrinen Aktivität, also ihrer Fähigkeit Vesikel mit einer Vielfalt von Inhaltsstoffen abzugeben und so mit den umgebenen Zellen und Geweben zu kommunizieren. Einen wesentlichen Anteil an diesen Vesikeln haben die Exosomen. Sie können aus Zellkulturen von Stammzellen gewonnen werden. Eine Behandlung mit solchen Stammzell-Exosomen kommt also einer Behandlung mit Stammzellen recht nahe. Insgesamt steht die Forschung bei ALS mit Exosomen noch recht am Anfang. Doch es gibt bereits jetzt sehr gute Ergebnisse, die Hoffnung machen, dass es bei dieser Krankheit durch Exosomen alsbald bessere therapeutische Möglichkeiten geben wird.
Exosomen verbessern Symptome der ALS im Tiermodel
In dieser Studie wurden Exosomen aus Fettzellen im Tiermodell (Maus mit Mutation G93A im SOD1-Gen) eingesetzt. Ab dem Zeitpunkt der Krankheitsentwicklung, an dem sich gewöhnlich die ersten Symptome zeigen bzw. erste Schäden im Gehirn mit der Magnetresonanztomografie darstellen lassen, wurden den Tieren alle vier Tage Exosomen verabreicht. Im Anschluss wurden die Symptome protokolliert und diverse Funktionstests durchgeführt, um den Krankheitsverlauf zu verfolgen. Es zeigte sich, dass die wiederholte Gabe von Exosomen zu einer Verbesserung der Symptome führte. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass die Exosomen gezielt in die geschädigten Hirnbereiche transportiert werden und einen besonderen Schutz der Nervenzellen ermöglichen. Außerdem wurde in dieser Studie die intravenöse und intranasale Gabe von Exosomen verglichen: Beide Formen verbesserten die beobachteten Symptome. Die intravenöse Gabe konnte darüber hinaus auch die Lebenszeit mit der Krankheit verlängern: Die behandelten Tiere lebten 160 statt 140 Tage, eine Steigerung von gut 14 %.
ASC-Exosomes Ameliorate the Disease Progression in SOD1(G93A) Murine Model Underlining Their Potential Therapeutic Use in Human ALS.
Bonafede R, Turano E, Scambi I, Busato A, Bontempi P, Virla F, Schiaffino L, Marzola P, Bonetti B, Mariotti R.
Int J Mol Sci. 2020 May 21;21(10):3651.
Exosomen bieten Schutz für Nervenzellen
In dieser Untersuchung wurden im Labor (in vitro) Exosomen aus Fettzellen zu einem Zellmodel für ALS gegeben. Die Forscher untersuchten den genauen Weg, wie die Exosomen in die Zellen aufgenommen werden, analysierten die Zusammensetzung der Exosomen-Inhalte bezüglich der Proteine und sie beobachteten die Mechanismen des Schutzes der Nervenzellen und der Reduktion des programmierten Zelltods, die durch die Exosomen erreicht werden konnten. Sie zeigten, dass die Rate an lebenden Zellen in den mit Exosomen behandelten Zellkulturen deutlich höher war als in den unbehandelten Kontrollen. Das bedeutet, dass Exosomen in der Lage sein können, Zelluntergänge bei ALS zu reduzieren und damit die Krankheit möglicherweise aufzuhalten.
The Anti-Apoptotic Effect of ASC-Exosomes in an In Vitro ALS Model and Their Proteomic Analysis.
Bonafede R, Brandi J, Manfredi M, Scambi I, Schiaffino L, Merigo F, Turano E, Bonetti B, Marengo E, Cecconi D, Mariotti R.
Cells. 2019 Sep 14;8(9):1087.
Exosomen können Mitochondrien unterstützen
Eine Ursache der ALS sind Fehlfunktionen der Mitochondrien in den Motoneuronen, die den Untergang der Zellen bewirken können. In diesen Studien konnte gezeigt werden, dass in einem Labor-Zellmodell (in vitro) von ALS die Mitochondrien eine deutlich niedrigere oxidative Kapazität hatten als in gesunden Zellen. Vor allem war der Atmungskomplex I betroffen. Letztendlich führten diese Hemmungen der inneren Atmung zu einem geringeren Membranpotenzial der Mitochondrien. Den Zellen stand damit deutlich weniger Energie zur Verfügung als gesunden Vergleichszellen. Wurden den Zellen Exosomen von Fettzellen verabreicht, konnte die Aktivität des Komplex I verbessert und das Membranpotenzial wiederhergestellt werden. Es ist also möglich, Fehlfunktionen der Mitochondrien durch eine Behandlung mit Exosomen zu beseitigen. Das deutet darauf hin, dass Exosomen in der Lage sein könnten, den Untergang der Motoneuronen und damit das Fortschreiten der ALS aufzuhalten.
ASCs-Exosomes Recover Coupling Efficiency and Mitochondrial Membrane Potential in an in vitro Model of ALS.
Calabria E, Scambi I, Bonafede R, Schiaffino L, Peroni D, Potrich V, Capelli C, Schena F, Mariotti R.
Front Neurosci. 2019 Oct 17;13:1070.
Adipose-derived stem cell exosomes alleviate pathology of amyotrophic lateral sclerosis in vitro.
Lee M, Ban JJ, Kim KY, Jeon GS, Im W, Sung JJ, Kim M.
Biochem Biophys Res Commun. 2016 Oct 21;479(3):434-439.
Exosomen schützen vor oxidativem Stress und dem programmierten Zelltod
Beim Krankheitsverlauf der ALS werden Motoneuronen durch oxidativen Stress geschädigt und gehen vermehrt in den programmierten Zelltod (Apoptose). In dieser Studie wurden Exosomen von Fettzellen im Labor an Modellzellen eingesetzt (in vitro). Die Zellen konnten damit vor dem krankheitsauslösenden oxidativen Stress geschützt werden. Ebenso wurden pro-apoptotische Prozesse der Zellen reduziert. Als Ergebnis zeigte sich eine deutlich höhere Zellvitalität durch die Behandlung mit Exosomen. Diese Untersuchung ebnete den Weg für weitere Untersuchungen mit Exosomen bei ALS-Modellen und macht Hoffnung auf bessere Therapiemöglichkeiten bei dieser Krankheit durch den Einsatz von Exosomen.
Exosome derived from murine adipose-derived stromal cells: Neuroprotective effect on in vitro model of amyotrophic lateral sclerosis.
Bonafede R, Scambi I, Peroni D, Potrich V, Boschi F, Benati D, Bonetti B, Mariotti R.
Exp Cell Res. 2016 Jan 1;340(1):150-8.
Exosomen sind neue Chancen für die Diagnostik
Körperzellen bilden selbst Exosomen. Da diese Vesikel im Inneren von Zellen gebildet und dann nach außen abgegeben werden, sind körpereigene Exosomen ein gutes Abbild ihrer „Mutter“-Zellen und geben Auskunft über deren Gesundheitszustand. Seit einiger Zeit werden daher bei ALS Exosomen von Nervenzellen untersucht, um mehr über die Entwicklung und das Fortschreiten dieser Erkrankung zu erfahren. Es zeigt sich, dass Exosomen eine gute Möglichkeit in der Diagnostik bei ALS darstellen könnten. Leider werden diese Möglichkeiten in der Praxis noch nicht genutzt, sie sind jedoch Gegenstand der aktuellen Forschung. Aktuelle Studien zeigen schon jetzt sehr deutlich, dass das Fortschreiten der Erkrankung sich durch bbestimmte Analysen von körpereigenen Exosomen gut abbilden lässt.
CSF extracellular vesicle proteomics demonstrates altered protein homeostasis in amyotrophic lateral sclerosis.
Thompson AG, Gray E, Mäger I, Thézénas ML, Charles PD, Talbot K, Fischer R, Kessler BM, Wood M, Turner MR.
Clin Proteomics. 2020 Aug 17;17:31.
Exosomal TAR DNA-binding protein-43 and neurofilaments in plasma of amyotrophic lateral sclerosis patients: A longitudinal follow-up study.
Chen PC, Wu D, Hu CJ, Chen HY, Hsieh YC, Huang CC.
J Neurol Sci. 2020 Jul 30;418:117070.
Extracellular vesicles and their diagnostic potential in amyotrophic lateral sclerosis.
Roy J, Saucier D, O’Connell C, Morin PJ.
Clin Chim Acta. 2019 Oct;497:27-34.
Extracellular vesicles and their diagnostic potential in amyotrophic lateral sclerosis.
Jeremy Roy, Daniel Saucier, Colleen O’Connell, Pier Jr Morin.
Clin Chim Acta. 2019 Oct;497:27-34.
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Hier finden Sie Literaturhinweise zu Übersichtsartikeln (Reviews), die den Wissensstand zum Thema ‚Exosomen als medizinische Maßnahme zur Unterstützung der Therapie bei ALS‘ zusammenfassen und Ihnen damit Exosomen und ihre Bedeutung noch besser näherbringen können:
Extracellular vesicles and amyotrophic lateral sclerosis: from misfolded protein vehicles to promising clinical biomarkers.
Gagliardi D, Bresolin N, Comi GP, Corti S.
Cell Mol Life Sci. 2020 Aug 16.
ALS Pathogenesis and Therapeutic Approaches: The Role of Mesenchymal Stem Cells and Extracellular Vesicles.
Bonafede R, Mariotti R.
Front Cell Neurosci. 2017 Mar 21;11:80.
Extracellular vesicles and their diagnostic potential in amyotrophic lateral sclerosis.
Roy J, Saucier D, O’Connell C, Morin PJ.
Clin Chim Acta. 2019 Oct;497:27-34.
Amyotrophic lateral sclerosis as a protein level, non-genomic disease: Therapy with S2RM exosome released molecules.
Maguire G. World J.
Stem Cells. 2017 Nov 26;9(11):187-202.
Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis.
Hajivalili M, Pourgholi F, Kafil HS, Jadidi-Niaragh F, Yousefi M.
Curr Stem Cell Res Ther. 2016;11(1):41-50.