info@healthconsult-exosomes.com
Morbus Alzheimer (AD)
Morbus Alzheimer (AD) ist eine schleichend verlaufende neurodegenerative Erkrankung. Sie ist verantwortlich für etwa 60 % der Demenzerkrankungen weltweit. Es wird derzeit davon ausgegangen, dass eine ß-Amyloid-Bildung im Gehirn zusammen mit Ablagerungen von Neurofibrillen und (durch Hyperphosphorilierung) verändertem Tau-Protein für den Abbau des Nervengewebes im Gehirn mit verantwortlich sind. Daher nehmen einige der hier aufgeführte Studien mit MSC-Exosomen speziell diese Strukturen in den Fokus. Andere wenden sich der für die Krankheit mindestens genauso wichtigen Entzündung, dem oxidativem Stress im Gehirn bzw. dem bei Alzheimer verstärkt auftretenden programmierten Zelltod (Apoptose) im Zentralen Nervensystem zu.
Exosomen sind aber bei Morbus Alzheimer auch in anderer Hinsicht interessant: Die von dem betroffenen Nervengewebe abgegebenen Exosomen können untersucht werden, um die Krankheit besser zu verstehen und werden zukünftig ermöglichen, den individuellen Stand der Erkrankung bei Betroffenen zu bestimmen. Bisher werden derartige Untersuchungen lediglich zu Forschungzwecken eingesetzt und sind noch nicht für die Praxis allgemein zugänglich.
+ Exosomen verbessern das Überleben von Nervenzellen
In einem Zellmodell für AD konnte festgestellt werden, dass die Zellen eine erhöhte Rate an programmiertem Zelltod zeigen (Apoptose), eine verminderte Zellwanderung und weniger von speziellen kurzen mikroRNA-Stück, der miR-223. Solche mikro-RNAs nehmen teil an der Regulation von Genen: Sie bestimmen wesentlich mit, welche Proteine in einer Zelle entstehen und welche nicht. Weiterhin zeigten die untersuchten AD-Zellen erhöhte Werte für HIF-1α, ein Faktor, der die Sauerstoffversorgung der Zellen regelt. Sein erhöhtes Auftreten lässt auf einen Sauerstoffmangel der Zellen schließen. Werden den AD-Modell-Zellen MSC-Exosomen hinzugefügt verbessert sich deren Lage: Die Apoptoserate sinkt, die Zellwanderung nimmt zu und es liegt wieder mehr miR-223 vor. Wird dann ein HIF-1α-Inhibitor gegeben, verschwinden die Verbesserungen wieder. Als ein wesentlicher Faktor für AD-Entwicklung und -Fortschritt kann daher der Sauerstoffmangel angenommen werden. Da Exosomen diese Dysfunktion aufheben, kann ihre Gabe eine ursachenorientierte Therapie von AD ermöglichen.
Mesenchymal stem cell-derived exosomal miR-223 regulates neuronal cell apoptosis.
Wei H, Xu Y, Chen Q, Chen H, Zhu X, Li Y.
Cell Death Dis. 2020 Apr 27;11(4):290.
Exosomen verhindern Zerstörung von Geschmacksknospen
In dieser Studie wurde an einem Tiermodel für Alzheimer die Wirkung von MSC-Exosomen aus Knochenmark getestet. Die Tiere mit neu ausgelöster Alzheimer-Erkrankung bekamen nur eine einzelne Dosis Exosomen verabreicht und zeigten vier Wochen später immer noch eine annähernd normale Mikrostruktur ihrer Geschmacksknospen. Die Vergleichsgruppe mit neu ausgelöster AD-Erkrankung bekam keine Exosomen. Bei ihnen wurden die Geschmacksknospen durch die Erkrankung zerstört. Geschmacksknospen als Sinneszellen können hier als Beispiele für Nerven gewertet werden. Bei Alzheimer kommt es zum Abbau von Nervenzellen. Gelingt es mit Exosomen, diesen Abbau bei Geschmacksnerven zu verhindern, können ggf. auch andere Nervenzellen vor dem Abbau bewahrt werden.
The prospective role of mesenchymal stem cells exosomes on circumvallate taste buds in induced Alzheimer’s disease of ovariectomized albino rats: (Light and transmission electron microscopic study).
Hassan R, Rabea AA, Ragae A, Sabry D.
Arch Oral Biol. 2020 Feb;110:104596.
Exosomen können über die Nase - gegeben werden und erfolgreich schützen
In Studien konnte gezeigt werden, dass es von Vorteil sein kann, Exosomen-Zubereitungen über die Nase aufzunehmen. Die ‚geschnupften‘ Exosomen konnten im Tiermodell beide Gehirnteile erreichen, auch wenn nur einseitig Exosomen durch die Nase aufgenommen wurden. Außerdem beobachteten die Forscher, dass Exosomen später v. a. in jenen Regionen vermehrt zu finden waren, in denen eine Schädigung des Gehirns vorlag. Somit stellt diese Darreichungsform eine interssante Möglichkeit der Exosomen-Gabe dar, die einfach und ohne das Risiko eines Schadens für den Patienten durchgeführt werden kann. Weiterhin wurde im Tiermodell durch intrasal aufgenommene Exosomen eine das Immunsystem des Hirns modulierndende Wirkung erzeugt werden, die dort die krankheitsbedingten Entzündungen zurückdrängen konnte. Außerdem wurde die Aktivität der Mikroglia-Zellen gebremst und eine höhere Dichte an Dendriten-Dornen erreicht. Es wurden also mehr Verknüpfungen zwischen den Nerven geknüpft, was dem Abbau der Nerven entgegenwirkt.
Intranasal delivery of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles exerts immunomodulatory and neuroprotective effects in a 3xTg model of Alzheimer’s disease.
Losurdo M, Pedrazzoli M, D’Agostino C, Elia CA, Massenzio F, Lonati E, Mauri M, Rizzi L, Molteni L, Bresciani E, Dander E, D’Amico G, Bulbarelli A, Torsello A, Matteoli M, Buffelli M, Coco S.
Stem Cells Transl Med. 2020 Jun 4.
Intranasally administered human MSC-derived extracellular vesicles pervasively incorporate into neurons and microglia in both intact and status epilepticus injured forebrain.
Kodali M, Castro OW, Kim DK, Thomas A, Shuai B, Attaluri S, Upadhya R, Gitai D, Madhu LN, Prockop DJ, Shetty AK.
Int J Mol Sci. 2019 Dec 26;21(1):181.
Eine spezielle Markierung an Exosomen bringt sie vermehrt ins geschädigte Gehirn
Für diese Untersuchung haben Forscher Exosomen auf ihrer Oberfläche markiert. Diese Markierung funktionierte als ‚Lotse‘, um die Exosomen vorwiegend ins Gehirn zu bringen. Diese Veränderung bewirkte eine höhere Konzentration von Exosomen im Gehirn und konnte im AD-Tiermodell zu signifikant stärkeren Verbesserungen der Symptome führen.
RVG-modified exosomes derived from mesenchymal stem cells rescue memory deficits by regulating inflammatory responses in a mouse model of Alzheimer’s disease.
Cui GH, Guo HD, Li H, Zhai Y, Gong ZB, Wu J, Liu JS, Dong YR, Hou SX, Liu JR.
Immun Ageing. 2019 May 13;16:10.
Exosomen unterdrücken die iNOSmRNA - und verbessern die Kognition
Die iNOS ist ein Enzym, das für eine enorm steigerbare Bildung von Stickstoffmonoxid (NO) verantwortlich ist. In den Mikrogliazellen stellt dieses Enzym eine Möglichkeit der Immunantwort dar, mit der das Gehirn z. B. auf Infektionen reagiert, aber auch auf fremde Strukturen, wie ß-Amyloid-Peptide oder veränderte Tau-Proteine welche sind. Leider sind höhere Konzentrationen von NO auch giftig für die körpereignen Zellen. Daher kann eine erhöhte iNOSmRNA, das daraus folgende erhöhte Vorliegen des Enzyms und höhere Konzentrationen an NO für die zunehmende Zerstörung von Nervenzellen des Hirns mit verantwortlich sein.
Im Tiermodell wurde in dieser Studie beobachtet, dass sich nach Gabe von Exosomen (zwei Wochen lang jeden zweiten Tag eine Injektion in den Liquorraum) die mRNA der induzierbaren NO-Synthase verringerte und sich auch die Hirnfunktionen der AD-Tiere verbesserte.
Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles Suppresses iNOS Expression and Ameliorates Neural Impairment in Alzheimer’s Disease Mice.
Wang SS, Jia J, Wang Z.
J Alzh Dis . 2018;61(3):1005-1013.
Exosomen schützen Nervenzellen gegen oxidativen Stress und Schäden an den Synapsen
Das bei AD im Gehirn auftretende ß-Amyloid-Peptid lässt dort einen oxidativen Stress, also einen Radikalen-Überschuss entstehen, der für die Zerstörung des Nervengewebes mit ursächlich ist. Darüber hinaus finden sich bei der Erkrankung durch das Amyloid auch Schäden an Nervenverbindungen, den Synapsen. Beide Vorgänge sind wichtige Faktoren der AD-Entwicklung. Sie konnten in dieser Untersuchung durch die Gabe von Exosomen eingedämmt werden. Hintergrund ist das Enzym Katalase, das antioxidativ wirkt und in Exosomen enthalten ist. Damit konnte der oxidative Stress an Zellen und Synapsen im Labor auf das Normallevel abgebremst werden und so vor den AD-typischen Schäden schützen.
Mesenchymal stem cells and cell-derived extracellular vesicles protect hippocampal neurons from oxidative stress and synapse damage induced by amyloid-β oligomers.
de Godoy MA, Saraiva LM, de Carvalho LRP, Vasconcelos-Dos-Santos A, Beiral HJV, Ramos AB, Silva LRP, Leal RB, Monteiro VHS, Braga CV, de Araujo-Silva CA, Sinis LC, Bodart-Santos V, Kasai-Brunswick TH, Alcantara CL, Lima APCA, da Cunha-E Silva NL, Galina A, Vieyra A, De Felice FG, Mendez-Otero R, Ferreira ST. J Biol Chem. 2018 Feb 9;293(6):1957-1975.
Exosomen können schon in frühen Stadien den neuronalen Abbau aufhalten
MSC-Exosomen aus Knochenmark sind bekannt darfür, dass sie direkt und indirekt ß-Amyloid abbauen können. Dies macht sie extrem interessant für eine zukünftige AD-Therapie. Für diese Studie wurden Injektion ins Hirngewebe (Neocortex) von tierischen AD-Modellen gegeben, und zwar zu einem Zeitpunkt an dem sich das Verhalten der Tiere noch nicht oder nur wenig verändert hat. Es zeigte sich anschließend, dass die Exosomengabe die Bildung der ß-Amyloid-Plaques stark reduzieren konnte. Ebenso wurde die Zerstörung der Neuronen deutlich aufgehalten. Damit könnten sich durch Exosomen Möglichkeiten der frühzeitigen ursachenorientierten Therapie der AD bieten.
Intracerebral Injection of Extracellular Vesicles from Mesenchymal Stem Cells Exerts Reduced Aβ Plaque Burden in Early Stages of a Preclinical Model of Alzheimer’s Disease.
Elia CA, Tamborini M, Rasile M, Desiato G, Marchetti S, Swuec P, Mazzitelli S, Clemente F, Anselmo A, Matteoli M, Malosio ML, Coco S.
Cells. 2019 Sep 10;8(9):1059.
Wollen Sie mehr wissen?
Hier finden Sie Literaturhinweise zu Übersichtsartikeln (Reviews), die den Wissensstand zum Thema ‚Exosomen als therapeutische Maßnahme zur Unterstützung der Therapie bei AD‘ zusammenfassen und Ihnen damit Exosomen und ihre therapeutische Bedeutung noch besser näherbringen können:
Potential Effects of MSC-Derived Exosomes in Neuroplasticity in Alzheimer’s Disease.
Reza-Zaldivar EE, Hernández-Sapiéns MA, Minjarez B, Gutiérrez-Mercado YK, Márquez-Aguirre AL, Canales-Aguirre AA.
Front Cell Neurosci. 2018 Sep 24;12:317.
Mesenchymal Stromal Cell Therapies for Neurodegenerative Diseases.
Staff NP, Jones DT, Singer W.
Mayo Clin Proc. 2019 May;94(5):892-905.
Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles: a glimmer of hope in treating Alzheimer’s disease.
Liew LC, Katsuda T, Gailhouste L, Nakagama H, Ochiya T.
Int Immunol. 2017 Jan 1;29(1):11-19.
Extracellular Vesicles from Mesenchymal Stem Cells Exert Pleiotropic Effects on Amyloid-β, Inflammation, and Regeneration: A Spark of Hope for Alzheimer’s Disease from Tiny Structures?
Elia CA, Losurdo M, Malosio ML, Coco S.
Bioessays. 2019 Apr;41(4):e1800199.