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Knochenschäden/Frakturen
Frakturen sollten nach der Stabilisierung des Bruchs spontan ausheilen. Ist aber der Patient schon älter oder sein Knochenstoffwechsel nicht optimal, können diese Heilungen sehr langwierig sein. Auch Knochenschäden, die z. B. durch Pharmazeutika wie Glukokortikoide o. a. erzeugt werden können, stellen ein massives Problem dar, v. a. weil derartige Schäden durch solche Medikamente das Risiko für Knochenbrüche signifikant erhöhen.
Hintergründe für einen suboptimalen Knochenstoffwechsel bzw. problematische Knochenheilungsverläufe können Fetteinträge, Gefäßthrombosen, Apoptose der Knochenzellen (Osteozyten und Osteoblasten) sowie inflammatorische Vorgänge und oxidativer Stress sein. Aus dieser Auflistung alleine lässt sich bereits die Nützlichkeit von Exosomen ablesen, denn sie wirken nachweislich anti-oxidativ, anti-entzündlich und auch anti-osteoporotisch. Die Studienlage unterstützt diese Überlegungen.
Exosomen verbessern die Knochenregeneration durch verstärkte Gefäßbildung
In dieser Studie wurde am Tiermodell verglichen zwischen unbehandelten und mit Exosomen behandelten Knochenschäden (Calvaria). Nach zwei Wochen zeigte sich bei den behandelten Tieren eine Knochenneubildung von 31,5 ± 6,5 % gegenüber 15,4 ± 4,4 % bei den unbehandelten. Histologisch waren bei den behandelten Tieren deutliche Ansammlungen von Osteoblasten-artigen Zellen und Gefäßendothelneubildungen zu beobachten. Die Exosomengabe förderte also die Knochen- und Gefäßneubildung (Angiogenese) und empfiehlt sich damit als zukünftiger Baustein der Therapie.
Exosomes from conditioned media of bone marrow-derived mesenchymal stem cells promote bone regeneration by enhancing angiogenesis.
Takeuchi R, Katagiri W, Endo S, Kobayashi T.
PLoS One. 2019 Nov 21;14(11):e0225472.
Exosomen können Nebenwirkungen von Bisphosphonaten verhindern
Bisphosphonate sind eine gängige Pharmakotherapie bei Osteoporose und anderen Erkrankungen des Knochen- und Calciumstoffwechsel sowie bei Knochentumoren und -metastasen. Bei Langzeitanwendung ist bekannt, dass die Wirkstoffgruppe zu sehr schlecht therapierbaren Kiefer-Nekrosen führen kann (Bisphosphonat related osteonecrosis of the jaw = BRONJ). In dieser Studie wurde gezeigt, dass die Gabe von Exosomen die von den Bisphosphonaten induzierte Zellalterung von Osteoblasten und Fibroblasten verhindert, eine Reduktion von inflammatorischen Cytokinen und eine bessere Wundheilung inkl. einer verstärkten Gefäßneubildung sowie Knochenregeneration bewirkt. Auf diese Weise konnte die unerwünschte Bisphosphonatwirkung durch Exosomen-Applikation in Grenzen gehalten werden und legt für die Zukunft eine Kombinationstherapie aus Bisphosphonaten mit Exosomen nah.
Extracellular Vesicles of Stem Cells to Prevent BRONJ.
Watanabe J, Sakai K, Urata Y, Toyama N, Nakamichi E, Hibi H.
J Dent Res. 2020 May;99(5):552-560.
Exosomen verbessern Knochenkallusbildung und verkürzen Heilungsdauer
Nach großen Knochenbrüchen oder bei Verfahren zur Knochenverlängerung z. B. bei Minderwuchs oder ungleich langen Beinen, besteht das Problem, dass die Dauer der Knochenheilung insb. bei älteren Patienten extrem lang sein kann. Sowohl im Labor (in vitro) als auch im Tierversuch (in vivo) wurde in dieser Studie gezeigt, dass die Gabe von MSC-Exosomen die Heilungsdauer deutlich verkürzen kann. Denn die untersuchten Zellen zeigten eine Verstärkung der Proliferation und der Knochenbildung. Weiterhin war in vivo eine deutlich beschleunigte Heilung der untersuchten Tibiafrakturen zu beobachten – auch bei älteren Tieren. Außerdem erwiesen sich die mechanischen Eigenschaften des verheilten Knochens als stabiler als der Ursprungsknochen, was Exosomen-Gaben als zukünftige Heilungsförderung bei Knochenbrüchen hochinteressant macht.
Exosomes Secreted by Young Mesenchymal Stem Cells Promote New Bone Formation During Distraction Osteogenesis in Older Rats.
Jia Y, Qiu S, Xu J, Kang Q, Chai Y.
Calcif Tissue Int. 2020 May;106(5):509-517.
Knochenheilung wird von Exosomen verbessert
In dieser Studie wurden Exosomen von Knochenmarks-MSC im Vergleich zu MSC-Medium ohne Exosomen im Tiermodell eingesetzt. Es konnte dadurch eindeutig geszeigt werden, dass speziell die Exosomen die Knochenheilung deutlich anregen, das Medium ohne Exosomen war dazu nicht in der Lage. Damit bestätigt sich, dass Exosomen von MSC eine wichtige Rolle bei der Therapie von Regenerationsprozessen des Knochens spielen kann.
Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes Promote Fracture Healing in a Mouse Model.
Furuta T, Miyaki S, Ishitobi H, Ogura T, Kato Y, Kamei N, Miyado K, Higashi Y, Ochi M.
Stem Cells Transl Med. 2016 Dec;5(12):1620-1630.
Exosomen können schwere Nebenwirkungen der Glucocorticoide verhindern
Die Langzeitbehandlung mit Glucocorticoiden (z. B. Hydrocortison) kann zu schweren Schäden an Knochen führen. Besonders häufig wird dies unter dem Gelenkkopf des Oberschenkelknochens beobachtet (Oberschenkelhalsfraktur). In einer Studie wurde im Tiermodell Cortison mehrfach hochdosiert injiziert und direkt nach jeder Injektion intravenös MSC-Exosomen verabreicht. Es zeigte sich, dass in der Kontrollgruppe ohne Exosomen-Gabe sich bei 80 % der Tiere eine Nekrose des Oberschenkel-Gelenkkopfes ausbildete. In der Gruppe, die Exosomen bekommen hatte, zeigte sich diese Veränderungen nur bei 20 % und nur in sehr milder Ausprägung.
In einer anderen Studie wurde der Weg untersucht, wie es zu dieser Wirkung der Exosomen kommt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die in den Exosomen vorliegende MikroRNA21 (miR21) geeignet ist, die Phosphatase PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) zu inhibieren. Damit gelingt es, die Apoptose, also den Zelltod von Knochenzellen zu verhindern und die Knochenstabilität zu erhöhen.
Exosomen, parallel zu einer Glukokortikoid-Therapie verabreicht, sind also in der Lage, schwere Nebenwirkungen für die Knochenstruktur zu verhindern. Exosomen stellen daher eine gute Option der Prävention dar, wenn derartige medikamentengaben unumgänglich sind.
Exosomes from Human Synovial-Derived Mesenchymal Stem Cells Prevent Glucocorticoid-Induced Osteonecrosis of the Femoral Head in the Rat.
Guo SC, Tao SC, Yin WJ, Qi X, Sheng JG, Zhang CQ.
Int J Biol Sci. 2016 Oct 17;12(10):1262-1272.
Exosomes derived from Wharton’s jelly of human umbilical cord mesenchymal stem cells reduce osteocyte apoptosis in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head in rats via the miR-21-PTEN-AKT signalling pathway.
Kuang MJ, Huang Y, Zhao XG, Zhang R, Ma JX, Wang DC, Ma XL.
Int J Biol Sci. 2019 Jul 20;15(9):1861-1871.
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Hier finden Sie Literaturhinweise zu Übersichtsartikeln (sog. Reviews), die den Wissensstand zum Thema ‚Exosomen als Maßnahme zur Unterstützung der Therapie bei Knochenschäden und Frakturen‘ zusammenfassen und Ihnen damit Exosomen und ihre therapeutische Bedeutung noch besser näherbringen können:
A Role for Exosomes in Craniofacial Tissue Engineering and Regeneration.
Cooper LF, Ravindran S, Huang CC, Kang M.
Front Physiol. 2020 Jan 14;10:1569.
Therapeutic application of extracellular vesicles for musculoskeletal repair & regeneration.
Youssef El Baradie KB, Hamrick MW.
Connect Tissue Res. 2021 Jan;62(1):99-114.
The Application of MSCs-Derived Extracellular Vesicles in Bone Disorders: Novel Cell-Free Therapeutic Strategy.
Liu S, Xu X, Liang S, Chen Z, Zhang Y, Qian A, Hu L.
Front Cell Dev Biol. 2020 Jul 22;8:619.