Autismus-Spektrum-Störungen (ASS)

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Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) sind eine Gruppe von unterschiedlichen Syndromen, die alle die frühe Gehirnentwicklung betreffen und mit Problemen in der Kommunikation, sozialen Interaktion und eingeschränkten, repetitiven und stereotypen Verhaltensmustern einhergehen. Die Entwicklung von ASS beginnt mit hoher Wahrscheinlichkeit bereits vor der Geburt während der Schwangerschaft und reicht bis in die frühe Kindheit hinein. Die Diagnose wird meist in den ersten Lebensjahren der Betroffenen gestellt. Genaue Zahlen zur Verbreitung von ASS für Deutschland liegen nicht vor, doch derzeit wird eine Prävalenz der ASS zwischen 0,6 und 1 % angenommen, Jungen sind dabei drei- bis viermal häufiger betroffen als Mädchen. Da ASS außerdem familiär gehäuft auftritt, wird davon ausgegangen, dass genetische Faktoren eine Rolle bei der Entwicklung der Erkrankung spielen. Andere Hintergründe werden in Umweltbelastungen vor allem in der Schwangerschaft und frühen Kindheit gesucht (vulnerables Fenster). Als Risikofaktoren werden z. B. angesehen: Medikamente, Alter der Eltern, Vitamin D oder Folsäuremangel bei der Mutter, Stress und Infektionen sowie Chemikalien, die sich auf die Gehirnentwicklung, das Hormon- oder Immunsystem auswirken, z. B. Schwermetalle, Pestizide, polychlorierte Biphenyle und Phthalate sowie einige flüchtige organische Verbindungen (VOC) wie Trichlorethylen und Styrol, aber auch die Luftbelastung durch den Straßenverkehr.

Viele Jahre wurde ASS v. a. psychiatrisch und psychologisch behandelt, die Erkrankung ansonsten medizinisch nur begleitet. Inzwischen gibt es aber gute Hinweise, dass durchaus auf physiologischen Wege therapiert werden kann. So ist inzwischen bekannt, dass Entzündungen und eine veränderte Gehirnphysiologie der Betroffenen wichtige Rollen in den Erkrankungen spielen. Daraus werden derzeit neue Ansatzpunkte für die Therapien entwickelt. Dringend gebraucht werden außerdem nach wie vor sichere diagnostische Marker und darauf aufbauende ursächlicher Behandlungsoptionen für diese Erkrankungsgruppen. Die natürlichen Exosomen in Körperflüssigkeiten von ASS-Betroffenen stellen seit einiger Zeit ein erfolgversprechendes Forschungsfeld für die Diagnostik dar. Weiterhin sind Stammzell-Exosomen mit ihren antiinflammatorischen und regenerativen Eigenschaften prädestiniert für eine Anwendung bei ASS. Doch Exosomen können noch mehr. Sie enthalten immer auch MikroRNAs (miRNAs). Bei ASS-Betroffenen ist in den letzten Jahren entdeckt worden, dass die bei ihnen vorkommenden miRNAs und deren Mengen sich von Messungen bei Gesunden unterscheiden. Diese Tatsache konnte in Einzelfällen bereits mit von ASS-Betroffenen bekannten Symptomen in Zusammenhang gebracht werden. Auch daher sind Exosomen für die ASS-Therapie hochinteressant. Inzwischen sind bereits erste Therapieerfolge bekannt, die mit einer Verabreichung von Stammzell-Exosomen (MSC-Exosomen) eingeleitet werden konnten.

+ Exosomen verbessern Hauptsymptome

In dieser Studie konnte im Tiermodell für ASS gezeigt werden, dass durch die Nase verabreichte mesenchymale Exosomen nach drei Wochen das Verhalten der autismus-ähnlich erkrankten Tiere deutlich verbesserte: Es kam zu mehr Lautäußerungen und weniger repetitivem Verhalten. Im Gehirn (präfrontaler Cortex) wurde ein Anstieg des Rezeptors 1 für den Nervenbotenstoff GABA (Gamma-Amino-Buttersäure) gemessen, der bei Ausprägung der Erkrankung erniedrigt vorliegt. Exosomen sind damit hochinteressant, die Symptomatik der ASS zu verbessern, insbesondere wenn die im Tiermodel genutzte Shank3B-Mutation nachgewiesen werden kann.

Exosomes derived from mesenchymal stem cells improved core symptoms of genetically modified mouse model of autism Shank3B.

Perets N, Oron O, Herman S, Elliott E, Offen D.

Mol Autism. 2020 Aug 17;11(1):65.

Exosomen gelangen in die betroffenen Regionen des Gehirns

In dieser Untersuchung konnte in vivo am ASS-Tiermodell gezeigt werden, dass über die Nase gegebene Exosomen die Blut-Hirn-Schranke gut überwinden können. Wenn geschädigte Regionen im Gehirn vorliegen, sammeln die Exosomen sich innerhalb von 96 Stunden gezielt dort an und werden von den Nervenzellen gut aufgenommen, nicht jedoch von den begleitenden Gliazellen. Beim ungeschädigten Gehirn zeigen die aufgenommenen Exosomen ein diffuses Verteilungsbild und sind nach 24 Stunden bereits wieder eleminiert.

Golden Exosomes Selectively Target Brain Pathologies in Neurodegenerative and Neurodevelopmental Disorders

Perets N, Betzer O, Shapira R, Brenstein S, Angel A, Sadan T, Ashery U, Popovtzer R, Offen D

Nano Lett. 2019 Jun 12;19(6):3422-3431

Exosomen regulieren Neuronenbildung - und verknüpfung

In dieser Untersuchung wurden Exosomen aus Nervenzellen im Tiermodell injiziert. Es zeigte sich, dass die Hippocampus-Neurogenese sich verbesserte. Das bedeutet, dass die Exosomen spezifische Inhaltsstoffe besitzen, die die Entwicklung und Funktion des Gehirns bzw. bestimmter Gehirnareale positiv beeinflussen können. IDieses Ergebnis konnte weiterhin an Zellkulturen wiederholt und belegt werden, in deren Zellen vorher ein bestimmtes Gen (MECP2, Mutation auslöser des ASS-ähnlichen Rett-Syndroms) ausgeschaltet worden war. Bekamen diese mutierten Zellen Exosomen von gesunden Zellen, zeigten sie ein normales Verhalten und entwickelten keine Symptome.

Exosomes regulate neurogenesis and circuit assembly

Sharma P, Mesci P, Carromeu C, McClatchy DR, Schiapparelli L, Yates JR 3rd, Muotri AR, Cline HT

Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Aug 6;116(32):16086-16094

miRNAs haben Bedeutung für ASS

Mit einer vergleichenden MikroRNA-Analyse aus dem Blut von ASS-Betroffenen und Gesunden konnten 77 differierende miRNAs gefunden werden. Eine auffällige Erhöhung der Menge wurde z. B. bei miR-486-3p gefunden. Sie ist dafür verantwortlich, dass die Transkription und Translation eines kodierenden Proteins (ARID1B) nur noch vermindert ablaufen kann. Ein Mangel oder Fehlen dieses Proteins erzeugt diverse Symptome, die bei ASS vertreten sein können, z. B. Schluckbeschwerden, Schiefhals, Verengung der Lidspalte u. a. MiRNAs sind in Exosomen enthalten. Liegt in ihnen miR-486-5p vor, könnten diese miRNA an miR-486-3p binden, die miRNA damit inaktivieren und für eine Normalisierung der Gesamtmenge führen. Damit könnte die Unterdrückung des ARID1B-Proteins aufgehoben werden und die damit in Zusammenhang stehenden Symptome lindern. Auf diesem Weg könnte eine Behandlung mit Exosomen mit entsprechend passenden miRNAs bei der Therapie von ASS große Fortschritte ermögllichen.

Serum miRNA expression profiling reveals miR-486-3p may play a significant role in the development of autism by targeting ARID1B

Yu D, Jiao X, Cao T, Huang F

Neuroreport. 2018 Dec 5;29(17):1431-1436

Exosomen können autistisches - Verhalten verbessern

In dieser Untersuchung wurden Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen im Tiermodell über die Nase geschnupft und die Tiere im Vergleich beobachtet. Es zeigte sich deutlich, dass die Kommunikaton unter den Tieren sich merklich verbesserte: Sowohl zwischen Männchen als auch zwischen Weibchen und Männchen sowie zwischen Weibchen und dem Nachwuchs kam es zu Normalisierungen. Damit wurde gezeigt, dass Exosomen zukünftig eine neue und sehr erfolgversprechende Therapieoption darstellen könnten, die autistisches Verhalten schnell und möglicherweise auch nachhaltig verbessern helfen kann.

Intranasal administration of exosomes derived from mesenchymal stem cells ameliorates autistic-like behaviors of BTBR mice.

Perets N, Hertz S, London M, Offen D

Mol Autism. 2018 Nov 21;9:57

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Hier finden Sie Literaturhinweise zu Übersichtsartikeln (Reviews), die den Wissensstand zum Thema ‚Exosomen und Autismus-Spektrum-Störungen‘ zusammenfassen und Ihnen damit Exosomen und ihre therapeutische Bedeutung noch besser näherbringen können:

Stem cell-derived exosomes in Autism spectrum disorder

Alessio N, Brigida AL, Peluso G, Antonucci N, Galderisi U, Siniscalco D

Int. J Env.Res.Pub.Health 2020, 17, 944

Gut-Amygdala Interactions in Autism Spectrum Disorders: Developmental Roles via regulating Mitochondria, Exosomes, Immunity and microRNAs.

Seo M, Anderson G

Curr Pharm Des. 2019;25(41):4344-4356

A Spectrum of Topics for 2019: Advances in Neuroinflammation, Oxidative Stress, Obesity, Diabetes Mellitus, Cardiovascular Disease, Autism, Exosomes, and Central Nervous System Diseases

Banks WA

Curr Pharm Des. 2020;26(1):1-5

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